课件51张PPT。第十一章. 细胞衰老与凋亡第一节、细胞衰老 细胞衰老(cell ageing)又称老化,指细胞随着年龄的增加,机能和结构发生退行性变化,趋向死亡的不可逆现象。体外培养的正常细胞经过有限次数的分裂后，停止分裂，细胞形态和代谢活动显著改变，即呈现复制衰老(replicative senescence)的现象。 一、人体细胞的动态分类:1.更新组织：如上皮细胞、血细胞。依发展进程不同可分为三类：① 干细胞、 ② 过渡细胞、 ③成熟细胞。 2.稳定组织：可补偿性增生，如：肝、肾细胞。 3.恒久组织：细胞不再分裂，如神经、骨骼、心肌细胞。 4.可耗尽组织：如人类的卵巢实质细胞。二、衰老细胞的结构变化：细胞核的变化: 细胞分裂次数增加, 核不断增大、染色深、核内有包含物；核膜内折(invagination)增加；染色质凝聚、固缩、碎裂、溶解。 内质网的变化: 尼氏体减少或消失—RER解体。 线粒体的变化: 数量减少、体积增大。 致密体的生成: 致密体(dense bodies)即脂褐素的积累。 膜系统的变化: 膜的流动性下降、膜的间隙连接减少。 分子水平上的变化: ①. DNA氧化、断裂、缺失和交联；甲基化程度降低；DNA 复制与转录受阻；端粒DNA、mtDNA缺失。 ②. RNA含量降低。 ③. 蛋白质含成下降，发生修饰、交联。 ④. 酶分子活性中心被氧化，金属离子丢失，酶分子的二 级结构、溶解度、等电点发生改变，酶失活。 ⑤. 脂类不饱和脂肪酸被氧化。三、细胞衰老的分子机制：(一). 差错学派: 1.代谢废物积累：如脂褐质 2.自由基攻击：导致DNA变异、蛋白质变性。 正常细胞内存在清除自由基的防御系统： ①.酶系统：超氧化物歧化酶(SOD) 过氧化氢酶(CAT) 谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX) ②.非酶系统：维生素E、醌类等电子受体 (二). 遗传论学派: 1.细胞有限分裂学说:“Hayflick”极限，即细胞最大分裂次数。 L. Hayflick (1961)报道，人的成纤维细胞在体外培养时增殖次数是有限的（60-70代）。细胞增殖次数与端粒DNA长度有关。 2.重复基因失活学说：如酵母rRNA基因数随分裂次数增加而上升,最终,细胞衰老,核仁裂解。 3.衰老基因学说:子女的寿命与双亲的寿命有关; 各种动物都有相当恒定的平均寿命和最高寿命. 病例:成人早衰症：平均39岁时出现衰老,47岁生命结束； 婴幼儿早衰症：1岁时出现明显的衰老,12-18岁生命结束. 早衰症患者体内解旋酶发生突变 . (三). 与衰老有关的基因: 1. 美丽线虫的age-1基因:Caenrhabditis elegans的平 均寿命仅3.5天,该虫age-1 单基因突变,可提高 平均寿命65%。 2.沉默信息调节蛋白复合物(silencing information regulator complex, Sir Complex):有Sir1、 Sir2、 Sir3、 Sir4等, 存在于异染色质中(如端粒), 与组蛋白 H3/H4结合, 抑制该位点基因转录。 SIR4- 42的酵母突变体中(Sir4 蛋白羧基端121个 AA缺失), 该突变使Sir复合体可自由定位, 由端粒移至 核仁, 使核仁rDNA沉默, 抑制rDNA复制和积累, 从而延 长寿命.3.SGS1基因、WNR基因与衰老: 酵母SGS1基因编码产物为DNA解旋酶,集中在 核仁。酵母中，一个该基因的突变个体sgs1，由 于缺少该酶则使核仁裂解，导致该突变株酵母的 寿命短于野生型。 人体细胞中WNR基因与SGS1基因同源，编码 产物为DNA解旋酶，WRN蛋白含1432个AA。对 Werner综合症患者的WRN蛋白的分析表明，不同 患者的WRN蛋白发生了不同的突变，但均导致了 DNA复制障碍，最终引起衰老提前发生。Werner's syndrome4.线粒体DNA与衰老: 第二节、细胞凋亡 死亡是生命的普遍现象，但细胞死亡并非与机体死亡同步。正常的组织中也发生细胞死亡，它是维持组织机能和形态所必需的。细胞死亡的方式有两种：细胞坏死(Necrosis)和细胞凋亡(cell apoptosis)。 2002年10月7日英国人悉尼·布雷诺尔、美国人罗伯特·霍维茨和英国人约翰·苏 ... ...
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