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课件网) 第二章 药物制剂的设计与研究1 片段1 -溶解度、pKa 和油水分配系数 处方前工作首先应测定溶解度和pKa，其意义是 溶解度在一定程度上决定药物能否成功制成注射 液或溶液剂。 药物的pKa值可解决溶解度问题或选用合适的盐 ，以提高制剂稳定性。 对弱酸或弱碱性药物，介质pH影响其分子与离子比例。 药物吸收一般以分子型为主。 Handerson-Hasselbach公式： pH = pKa + log[A-]/[HA]（弱酸性药物） pH = pKa + log[B]/[BH+]（弱碱性药物） pKa通常用酸碱滴定法。 解离常数pKa 根据不同pH值所对应的药物溶解度测定pKa值 如果已知[HA]或[B]和pKa，则可预测任何pH 条件的药物的溶解度（非解离型和解离型溶解度 之和）。 有助于选择药物的合适盐。 预测盐的溶解度和pH值得关系。 H-H公式可解决的问题： 溶解度 溶解度通常是在固定温度下及固定的溶剂中测定 平衡溶解度和pH-溶解度曲线 在药剂工作中常用的溶剂是水、0.9%NaCl、 0.1mol/L HCl、pH 7.4的磷酸盐缓冲液。可 能加入的表面活性剂是十二烷基硫酸钠，可能加 入的溶剂是乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。 增加药物溶解度的方法 调节pH （成盐） 潜溶（混合溶剂） 助溶（形成可溶性络合、复合物） 增溶（表面活性剂、胶束） 固体分散物和包合物等 药物的体内过程是药物分子的跨膜转运的过程，药物分 子穿透生物膜的能力与其亲脂亲水性密切相关。 油水分配系数 油水分配系数（partition coefficient, P），常用lgP作为 参数， lgP值越高，说明药物亲脂性越强。 P = 油相中药物浓度 / 水相中药物浓度 用摇瓶法测定药物的分配系数，常采用水和正辛醇体系。 片段2 药物制剂的处方前研究--多晶型、吸湿性 （一）盐型 大部分小分子药物为弱碱性或弱酸性。 为提高溶解度，常制备成不同的盐型，常见的有钠盐、 钾盐、羧酸盐、盐酸盐及硫酸盐等。 盐基不同→理化和生物学的变化（极有可能） （二）多晶型 多晶型（polymorphism）：同一化合物在固态时，晶格 内分子排列形式不同。 晶癖（或晶形）：外观形态 晶型基本分类：稳定型、亚稳定型和无定形 能态：从低→高；稳定性：从高→低 溶解度：从低→高；吸收性：从低→高 无味氯霉素多晶型发现有C 型 无味氯霉素多晶型转换示意图 多晶型测定方法: 溶出速度法：亚稳态 > 稳态； 差示热分析法（DTA）和差示扫描量热法（DSC） 根据吸（放）热峰大小、位置的差异分析； 热重法（TG）：以加热过程中的重量变化情况分析； （4）X-衍射法：衍射谱差异（晶格能差异造成）； IR光谱法：晶格能差异造成； 热台显微观察法：外观、折射的变化。 （三）吸湿性 吸湿性（hygroscopicity）指药物能从周围环境空气中吸 收水分的特性。 吸湿程度一般取决于药物的性质与周围空气中相对湿度 （relative humidity, RH） 临界相对湿度（CRH）：吸湿量开始急剧增加的相对湿 度 42 临界相对湿度（CRH）是水溶性药物固有的特征参数。 物料的CRH越小越容易吸湿，CRH小于50%的物料，必 须采取除湿措施。 水溶性混合物的CRH约等于各成分CRH的乘积，而与各 成分的量无关： CRHAB = CRHA· CRHB 难溶性混合物的CRH与其组分CRH和百分率相关（较复杂）。 片段3 药物制剂的处方前研究--粉体学 粉体学性质 药物的粉体学性质主要包括粒子形状、大小、粒度分布、 粉体密度、附着性、流动性、润湿性等。 粉体是无数个固体粒子的集合体，粒径范围 10-1 到105 μm。 粉体可被视为第四种物态： ①具有与液体相类似的流动性 ；②具有与气体相类似的压缩性；③具有固体的抗变形能 力。 粉体的性质--粒子形状、大小及粒度分布 48 密度类型 定义 测定方法 真密度 粉体的质量与真体积之比 气体比重瓶测量法 颗粒密度 粉 ... ...
