热点五 肠道菌群调控代谢性疾病的新角色-菌源宿主同工酶 【热点命题】 代谢性疾病是一组表征复杂的代谢紊乱症候群，包括肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病以及心脑血管疾病等。目前，代谢性疾病患者占全国慢性疾病的一半以上，已成为制约国民健康以及预期寿命的重要因素。其干预策略亟待突破。肠道微生物作为连接人体内外环境的桥梁，已被证明在多种人类代谢性疾病发生发展中发挥重要作用。然而，粪菌移植等靶向整体肠道菌群的干预措施仍具有成分复杂、可控性差等局限，肠道菌群调控代谢性疾病的关键介质与作用机制亟待深入解析，以发现特异性靶点与干预措施。 肠道共生菌的各种酶在代谢产物的生成及代谢过程中发挥重要作用。此外，肠道菌源酶还具有多种非代谢产物依赖的功能，但它们在宿主代谢性疾病中的作用尚不清晰。 北京大学医学部基础医学院/北京大学第三医院医学创新研究院姜长涛教授团队、北京大学第三医院乔杰院士团队、北京大学化学学院雷晓光团队、美国国立卫生研究院Frank Gonzalez团队以及首都医科大学朝阳医院王广团队合作，于2023年8月4日在Science杂志在线发表了题为Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target的研究论文，首次提出了肠道菌源宿主同工酶（Microbial-host-isozyme，MHI）新概念，发现菌源宿主同工酶在肠道中的广泛存在，可以模拟宿主酶的功能，并参与疾病的发生发展。其中，菌源DPP4是一种重要的同工酶，可以在肠屏障损伤条件下进入肠组织，降解宿主活性GLP-1，诱导糖耐量异常。宿主DPP4抑制剂西格列汀无法有效抑制菌源DPP4活性，是西格列汀临床治疗响应性个体差异大的重要原因。进一步，通过高通量药物筛选以及深入的功能验证，研究团队发现了首个对菌源DPP4具有高活性和强选择性的小分子抑制剂Daurisoline-d4，可以通过特异性抑制菌源DPP4，改善糖耐量异常。 长期以来，姜长涛教授团队致力于代谢性疾病的发病机制与转化医学研究，重点聚焦肠道菌群介导的器官间对话。团队以肠道菌群产生的多种代谢酶为切入点及潜在干预靶点，首次发现吸烟期间尼古丁在肠道大量的蓄积以及肠道共生菌对尼古丁的降解作用（Nature | 姜长涛/虞朝辉/李洋/郑明华等发现人类肠道菌降解尼古丁，改善吸烟加重的非酒精性脂肪肝炎），提出肠道共生菌通过尼古丁降解酶NicX改善代谢性疾病的新干预策略，进一步阐明了肠道尼古丁通过肠AMPK—神经酰胺轴加重脂肪性肝炎（NASH）的全新机制（Nature 2022）；揭示了肠道菌群通过多种胆汁酸代谢酶生成GUDCA、GDCA、HCA等胆汁酸，介导菌群—器官互作，改善代谢性疾病，靶向胆汁酸代谢酶，能够改善代谢性疾病（Nat Med. 2018, 2019; Cell Metab. 2021a; J Clin Invest. 2021）；发现了宿主基因—肠道菌群—宿主代谢交互调控的新范式，阐明了宿主肠缺氧诱导因子2α（HIF-2α）通过乳酸诱导肠道普通拟杆菌与扭链瘤胃球菌比例失衡，从而调控菌群胆汁酸代谢酶，扰乱胆汁酸稳态，抑制脂肪产热的新机制（Cell Metab. 2021b）。基于以上发现，姜长涛教授团队提出了“代谢性疾病肠治”的新理论，揭示肠道菌群代谢物胆汁酸、尼古丁、神经酰胺是介导器官间对话的关键介质，阐明BSH、NicX等多个代谢性疾病干预的菌源新靶标。 除了能够产生特异性代谢酶外，在进一步的工作中，研究团队敏锐察觉到，肠道菌群在与宿主长期共进化的过程中，还可能存在一些酶发挥着和宿主酶相同的催化功能（菌源宿主同工酶）。然而，菌源宿主同工酶是否广泛存在？能否跨物种调控宿主代谢性疾病？可否作为针对代谢性疾病药物筛选的新靶点？目前这些问题尚未有研究。同时，由于肠道共生菌在分类与进化上的复杂性，与宿主相同功能的酶往往具有较低的同源性，使得传统的 ... ...
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