热点七 紫杉醇生物合成 【命题热点】 紫杉醇是全球销量第一的植物抗癌药物，而且随着癌症防治需求的日益增加，紫杉醇成为全球销量第一的植物抗癌药，预期其市场规模在2030年以后将达到近千亿人民币规模。自从1971年鉴定化学结构以来，紫杉醇已发展成为同青蒿素齐名的、教科书级别的经典植物天然产物的代表。半个世纪以来，紫杉醇生物合成途径依然未被完全解析，成为科学界一直关注的难点。 近日，中国农业科学院（深圳）农业基因组研究所（以下简称“基因组所”）领衔，联合北京大学、清华大学等国内外六家单位在国际顶级学术期刊Science以长文形式发表了题为“Characterization and heterologous reconstitution of Taxus biosynthetic enzymes leading to baccatin III”的研究论文。该工作在研究团队前期绘制的高质量红豆杉基因组的基础上，成功发现了紫杉醇生物合成途径中最具挑战的未知酶，阐明了颠覆传统认知的植物含氧四元环结构的形成机制，建立了紫杉醇生产前体巴卡亭III的异源生物合成路线。该研究成果解决了紫杉醇生物合成的世纪难题，突破了合成生物学技术实现紫杉醇绿色可持续生物制造的关键瓶颈。 紫杉醇的生产高度依赖关键前体化合物巴卡亭III的植物提取。紫杉醇来源于珍稀濒危裸子植物红豆杉。红豆杉是我国一级珍稀濒危保护植物，素有“植物大熊猫”之称。我国紫杉醇原料药主要依靠人工种植的红豆杉植物提取紫杉醇前体结合化学半合成获得。通过采集人工培育的红豆杉枝叶等材料，利用多种萃取和分离方法，提取紫杉醇前体分子，包括巴卡亭Ⅲ或10-去乙酰巴卡亭Ⅲ，再通过简单的化学合成过程，即在前体分子的C13位接上一条化学合成的侧链，从而生产紫杉醇原料药。其中，化学半合成过程技术成熟，成本可控，因此，关键前体物质巴卡亭III的稳定获取是决定紫杉醇生产成本的关键。由于前体巴卡亭III的提取高度依赖有限的红豆杉植物资源，而且红豆杉生长速度缓慢，一般成树需要几十年甚至上百年，同时紫杉醇类物质在红豆杉植物中的含量极低，这些因素造成了紫杉醇药物生产成本高昂，让我国人民不得不承受昂贵的治疗费用，而且药物供给很难满足我国日益严峻的癌症防控的需要，还容易引发生态破坏和耕地占用等诸多问题。 紫杉醇生物合成途径解析与异源重建是解决紫杉醇供应不足和打破国际技术垄断的关键突破口。由于红豆杉植物的稀缺性及紫杉醇药物的不可或缺性，世界各国，尤其是癌症大国都在积极推动相关研究与产业发展。特别是美国，自上世纪60年代开始至今，一直主导着紫杉醇的科技前沿，美国科学家们最早从红豆杉分离和鉴定了紫杉醇，首次阐明了紫杉醇的独特抗癌机理，成功开发了巴卡亭III生产紫杉醇的半路线等。当前，随着合成生物学与绿色生物制造技术的发展，将红豆杉中编码巴卡亭III合成的基因导入微生物或植物底盘中进行异源生产，成为最具潜力的紫杉醇可持续生产路线。可是，自紫杉醇发现以来的半个世纪里，共鉴定出近20个紫杉醇合成相关基因，全部由欧美研究团队主导完成。最先进的紫杉醇提取技术、核心的红豆杉细胞生产技术和基因工程技术等，依然牢牢掌控在欧美制药公司的手中，如美国的百时美施贵宝制药公司，法国的赛诺菲公司，德国Phyton公司等。我国要在紫杉醇绿色制造的道路上走的好，满足人民群众的健康需要，只能也必须靠自主研发，迎难而上。 打通紫杉醇的生物合成途径成为世界难题。自1971年首次确定紫杉醇结构以来，阐明其生物合成途径一直是天然产物研究中的一项挑战性任务。紫杉醇的生物合成途径高度复杂，需要经历多次羟化、酰化、环氧化等酶促反应，才能最终形成。一般认为，紫杉醇的生物合成途径涉及20步酶促反应。其生物合成途径可分为三个关键过程，首先从底物香叶基香叶基焦磷酸（GGPP） ... ...
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